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中华医学会器官移植学分会.中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范（版）［J/CD］.中华移植杂志：电子版,,13(4):-.
摘要
肝脏虽为“免疫特惠器官”，肝移植术后急性排斥反应发生率及严重程度明显低于其他器官移植，但术后排斥反应仍较为常见，规范的免疫抑制治疗是保证移植效果的关键。为进一步规范肝移植术后免疫抑制治疗及排斥反应诊疗，中华医学会器官移植学分会组织肝移植专家，总结国内外相关研究最新进展，并结合国际指南和临床实践，针对肝移植术后免疫抑制剂应用原则、常用方案及各类型排斥反应的诊断与治疗，制订《中国肝移植免疫抑制治疗与排斥反应诊疗规范（版）》。
肝移植；免疫抑制治疗；移植免疫；排斥反应
1肝移植术后免疫抑制剂应用原则
目前，肝移植术后免疫抑制治疗尚无统一标准，各移植中心都有自己的经验与方案。免疫抑制剂种类繁多，其不良反应是影响肝移植受者长期生存的危险因素之一。肝移植医师应全面掌握各类免疫抑制剂的药理特点及不良反应，正确有效地评估受者免疫状态并结合其自身状况，根据免疫抑制剂应用原则有针对性地制订免疫抑制方案。
免疫抑制个体化治疗是目前肝移植术后综合治疗的难点和努力方向。免疫抑制治疗已从仅着眼于预防和治疗移植术后排斥反应，逐步向追求受者和移植物长期存活、药物不良反应最小化以及改善受者生存质量的同时降低经济负担等方向发展。肝移植术后免疫抑制剂基本应用原则是在有效预防排斥反应的前提下，达到药物剂量及药物不良反应最小化，实现个体化给药。
1.1联合用药原则
一般利用免疫抑制剂之间的协同作用，增强免疫抑制效果，同时减少单药剂量，降低其不良反应。
1.2精准用药原则
由于个体间存在药物代谢动力学差异，某些药物（如环孢素、他克莫司等）需要通过监测血药浓度来调整剂量。
1.3最低剂量原则
肝移植术后早期易发生排斥反应，免疫抑制剂应用量较大。通过监测肝功能、血药浓度等，在有效预防排斥反应的前提下，维持期酌情减量，最终达到剂量最小化，避免免疫抑制过度，减少因免疫功能降低所致感染和肿瘤等并发症的发生。
1.4个体化用药原则
根据不同受者的基础疾病和合并症，或同一受者术后不同时段以及用药顺应性和不良反应调整免疫抑制剂种类和剂量。在保证治疗作用的同时，兼顾减轻受者经济负担。
2肝移植术后常用免疫抑制剂
肝移植术后免疫抑制剂的发展提高了受者和移植物存活率，但长期用药存在较多不良反应，如钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitors，CNI）存在肾*性。巴利昔单抗和其他淋巴细胞消耗因子，在免疫诱导治疗方案中已显示出其优越性。随着糖皮质激素减量或撤除方案的应用，肝移植术后免疫抑制治疗的研究方向是充分利用现有药物，在减少排斥反应和避免不良反应之间取得平衡，同时探索新型药物。
2.1CNI
大多数肝移植中心主要采用以CNI为基础的联合免疫抑制治疗。CNI主要包括环孢素和他克莫司，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的IL-2效应环节，干扰淋巴细胞活化。CNI生物利用度个体差异大，治疗窗窄。有受者CNI血药浓度不高却发生中*反应，也有受者血药浓度在治疗范围内却发生排斥反应；即使同一受者，在术后不同时间，维持相同的血药浓度也可能产生不同的结果。因此，必须通过定期监测CNI血药浓度调整剂量，发挥药物的最大作用，同时将不良反应降到最低。
（1）环孢素
环孢素是由11个氨基酸组成的环状多肽，属强效免疫抑制剂。环孢素主要依靠胆汁排泄，肝功能障碍、胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环孢素的吸收和代谢。联合用药时，环孢素初始剂量为6～8mg·kg-1·d-1，分2次口服，此后根据血药浓度调整剂量。
环孢素血药浓度测定一般以谷值为参考值，术后1个月内维持在ng/mL左右，1～6个月内为ng/mL左右，6～12个月内～ng/mL，此后根据具体情况低浓度维持。
环孢素不良反应主要为肾*性和高血压，此外还有肝*性、神经*性、高胆固醇血症、高尿酸血症、高钾血症、震颤、牙龈增生、糖尿病和多毛症等。
（2）他克莫司
他克莫司作用机制与环孢素相似，但其抑制T细胞活性的能力为环孢素的数十倍至数百倍，对已发生的排斥反应抑制作用优于环孢素。此外，应用以环孢素为基础的免疫抑制方案，不可逆的慢性排斥反应问题相对较多，而他克莫司可减少肝移植受者慢性排斥反应的发生。他克莫司主要经肝脏代谢，肝功能不全者有相对较长的半衰期和较低的清除率，需调整剂量并严密监测血药浓度。联合用药时，剂量一般为0.05～0.15mg·kg-1·d-1，分2次口服。进食中等程度的脂肪餐后服药可导致他克莫司口服生物利用度下降，为达到最大口服吸收率，须空腹或餐前1h、餐后2～3h服用。儿童受者通常需给予成人推荐剂量的1.5～2.0倍才能达到与成人相同的血药浓度，剂量一般为0.3mg·kg-1·d-1。
他克莫司血药浓度测定一般以谷值为参考值，术后3个月内为8～12ng/mL，3～6个月内为7～10ng/mL，6～12个月内6～8ng/mL，12个月以后维持在5ng/mL左右。
他克莫司主要不良反应为肾*性、神经*性和糖尿病，其他不良反应包括震颤、细菌感染、CMV感染和消化道反应等。
2.2霉酚酸酯
霉酚酸酯和霉酚酸钠，口服吸收迅速，在肝脏内水解为具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸，抑制鸟嘌呤合成，选择性阻断T细胞和B细胞增殖。霉酚酸酯一般不单独使用，目前主要用于降低CNI用量，或使用其他免疫抑制剂（CNI或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）出现急性排斥反应的联合及补救免疫抑制治疗。联合用药时，常规剂量0.50～0.75g/次，2次/d。
霉酚酸酯无明显肝肾*性。不良反应主要为：①胃肠道反应，包括腹泻、恶心、呕吐和腹胀等，其发生率及程度与药物剂量呈正相关；②骨髓抑制：多为白细胞计数减少，严重时会出现血小板和/或红细胞计数减少，骨髓抑制是肝移植术后严重并发症，需注意监测。
2.3雷帕霉素（西罗莫司）
雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，通过阻断T细胞活化的后期反应（增殖）抑制细胞从G1期进入S期，阻断IL-2与其受体结合，使Tc、Td细胞无法成为具有免疫应答作用的致敏性T细胞。推荐雷帕霉素与环孢素和糖皮质激素联用，每天口服1次，应维持用药时间、方法和剂量的一致性。环孢素与雷帕霉素存在药物相互作用，建议服用环孢素4h后再服用雷帕霉素。
雷帕霉素主要在肝内代谢，很少经肾脏排泄，因此合并肾功能不全的受者无需调整剂量。但肝功能不全的受者需调整剂量，建议维持剂量减少约1/3。联合用药时，首次应服用负荷量，即维持剂量的3倍；建议负荷量为6mg/d，维持量为2mg/d。成人受者应用常规剂量时一般无需监测血药浓度，儿童受者、肝功能受损及联合用药环孢素剂量显著减少或停用者，需监测雷帕霉素血药浓度。
雷帕霉素不良反应主要为高血脂和骨髓抑制。由于其肾*性和神经*性低，与其他免疫抑制剂联用可产生协同作用，同时起到提高疗效和相互减少不良反应的目的。此外，因雷帕霉素表现出较强的抗增殖作用，其抗肿瘤作用令人