晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）治疗进展缓慢，患者的治疗选择较为有限，靶向治疗机会甚少，化疗仍占有非常重要的地位，但疗效差强人意。近年来，研究者们发现免疫联合化疗可为晚期肺鳞癌患者带来更多获益。本期将分享一例替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者的病例，患者治疗4周期即获得PR，且后续替雷利珠单抗单药维持治疗中也能实现持续获益，病情得到较好控制，为患者带来更多生存可能。
本期专家于国华
潍坊市肿瘤防治中心主任、肿瘤内科主任、GCP机构副主任
潍坊市科技智库首席专家、省级重点学科负责人
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省抗癌协会常务理事
潍坊市抗癌协会理事长
中国老年学学会舒缓治疗分会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会（CGOS）分子靶向分委会、肺癌分委会常务委员
山东省医学会肿瘤微创治疗分会、姑息治疗分会副主任委员
山东省肿瘤微创质量控制中心副主任委员
山东省医师协会化疗医师分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤化疗分会、肺癌分会、靶向治疗分会、心理治疗分会副主任委员
潍坊市医学会肿瘤化疗分会主任委员
潍坊市中西医结合学会肿瘤分会主任委员
潍坊市肿瘤化疗专业质量控制中心主任
刘淑真
医院肿瘤内科副主任一病区主任
主任医师硕士生导师潍坊市名医
曾在瑞典卡罗林斯卡医学院(KarolinskaInstitutet,KI)访问学习
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向分委会常务委员
山东省疼痛研究会微创外科委员会副主任委员
山东预防医学会肿瘤防治分会副主任委员
潍坊市医师协会肿瘤化疗医师分会主任委员
潍坊市医学会化疗专业委员会副主任委员、秘书
潍坊市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员、秘书
潍坊市抗癌协会常务理事、副秘书长
基本情况一般资料：患者男性，68岁。
主诉：上腹部胀痛1月，右颈及右侧颌面部肿胀1周。
现病史：患者于年2月无明显诱因出现上腹部胀痛不适，与饮食无关，无腹泻，无恶心、呕吐等不适，未行系统诊治，后逐渐出现右颈及右侧颌面部轻度肿胀，遂于我院就诊。
既往史：既往体健，否认慢性病史。
个人史/家族史：吸烟史50年，20支/天，近一年5支/天；偶尔饮酒，ml×20年，已戒酒2年；否认特殊肿瘤家族史。
查体：ECOG1分，NRS2分，右颈部饱满，右颈部及右颌面部轻度水肿。余查体未见明显异常。
胸部CT（-03-03，外院）：左肺上叶占位，纵隔多发肿大淋巴结，符合恶性肿瘤表现，上腔静脉受侵；右肺上叶高密度，炎症。
纤维支气管镜病理（-03-06）：（左肺上叶）鳞状细胞癌II级。免疫组化：CK7(+),Ki-67(60%),NapsinA(-),P40(+),P53(+),P63(+),TTF-1(-)。
ECT骨扫描、颅脑MRI：未见转移征象。
诊断：1.左肺鳞癌（cT2N3M1b，IV期），伴纵隔、双侧肺门、右颈部、腹膜后、右上肺淋巴结转移，伴上腔静脉压迫；2.双肺气肿；3.右肺炎症。
图1：年3月16日，基线期，靶病灶胸部CT
图2：年3月16日，基线期，非靶病灶胸部CT
治疗经过01免疫联合化疗经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年3月24日起给予“替雷利珠单抗mgd1+紫杉醇mg/m2+卡铂(AUC=5)d1，ivgtt，q3w”治疗，用药4周期疗效评价即达PR，6周期时持续PR。
（1）联合治疗2周期：SD（缩小23.02%）
图3：年4月30日，联合用药2周期，靶病灶胸部CT
（2）联合治疗4周期：PR（缩小48.81%）
图4：年6月15日，联合用药4周期，靶病灶胸部CT
（3）联合治疗6周期：PR（缩小59.25%）
图5：年7月28日，联合用药6周期，靶病灶胸部CT
图6：年7月28日，联合用药6周期，非靶病灶胸部CT
02免疫单药维持治疗患者经6个周期免疫联合化疗治疗，疗效维持在PR，予以“替雷利珠单抗mg，q3w，ivgtt”单药维持治疗。
（1）维持治疗2周期：PR（缩小61.02%）
图7：年9月5日，单药维持2周期，靶病灶胸部CT
（2）维持治疗5周期：PR（缩小66.68%）
图8：年11月8日，单药维持5周期，靶病灶胸部CT
（3）维持治疗8周期：PR（缩小70.05%）
图9：年1月12日，单药维持8周期，靶病灶胸部CT
（4）维持治疗11周期：PR（缩小69.97%）
图10：年3月11日，单药维持11周期，靶病灶胸部CT
（5）维持治疗15周期：PR（缩小74.48%）
图11：年6月3日，单药维持15周期，靶病灶胸部CT
图12：年6月3日，单药维持15周期，非靶病灶胸部CT
病例总结本例患者以“上腹部胀痛不适1月，右颈及右侧颌面部肿胀1周”来诊，入院完善检查后诊断为“左肺鳞癌（cT2N3M1b，IV期），伴纵隔、双侧肺门、右颈部、腹膜后、右上肺淋巴结转移，伴上腔静脉压迫”，ECOG1分，NRS2分。经患者充分知情同意后，第一阶段予以“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”免疫联合化疗治疗，第二阶段予以“替雷利珠单抗”免疫单药维持治疗。
患者第一阶段经替雷利珠单抗联合紫杉醇及卡铂治疗4周期后疗效即达到PR，6周期后靶病灶和非靶病灶进一步缩小，疗效稳定在PR。
患者第二阶段予以替雷利珠单抗单药维持治疗，疗效持续稳定在PR，获得了较为持久的免疫应答。本患者治疗过程中免疫相关不良反应主要为结膜炎2级、甲状腺功能减退症2级、药物性皮炎3级，均经对症治疗后缓解。患者曾因甲减跳过第13周期单药维持治疗，但并未影响整体治疗疗效，截至发稿时，患者已获得超过20个月的PFS。
专家点评鳞癌是NSCLC常见的类型之一，多发生于老年男性，与吸烟有密切关系，且超过70%的患者诊断时已经处于Ⅲ/Ⅳ期。本例患者一经确诊已为左肺鳞癌IV期，并伴纵隔、双侧肺门淋巴结转移，上腔静脉压迫，右颈部、腹膜后淋巴结转移，右上肺转移。对于肺鳞癌患者，由于驱动基因突变比例较少，因此相比于肺腺癌，也更加缺乏靶向治疗的机会，目前主要仍是以含铂双药化疗为一线治疗方案，但其效果不甚理想，总体预后较差[1]，仍有很多临床需求未被满足。
近年来PD-1／PD-L1单抗在NSCLC治疗中发展迅速，研究者们进一步发现免疫联合化疗相比免疫单药或可为患者带来更多获益，已成为晚期肺鳞癌患者一线治疗的重要选择。一项随机、双盲的Ⅲ期KEYNOTE-[2]研究是全球第一个运用免疫联合疗法成功治疗晚期鳞癌的临床实验，但研究参与的中国人很少。此后对中国大陆Ⅳ期鳞状NSCLC患者的拓展研究结果也显示出良好的疗效[3]，但是也仅有65例中国人接受了PD-1联合化疗治疗。
相较于KEYNOTE-，RATIONALE研究则有其独特优势——研究共纳入了例中国患者，其中例患者接受了替雷利珠单抗联合化疗方案的治疗，其实验数据对推动我国临床应用自主研发的PD-1单抗将更有说服力，结果也有更强的针对性。RATIONALE研究在今年ASCO上公布的最新研究数据显示[4]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%。对比传统化疗，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（PFS）（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。此外，无论PD-L1表达如何，联合治疗组均显示出比传统化疗组更久的PFS和更好的安全性，意味着替雷利珠单抗联合化疗或将成为晚期鳞状NSCLC一线标准治疗的新选择，且无需筛选PD-L1表达。迄今为止，RATIONALE是首个成功的专门针对中国人群的晚期一线鳞癌的大型III期注册临床研究，也是目前唯一公布研究数据的、且样本量最大的研究。
前期有相关研究报道，含铂双药化疗可通过增加CD8+T细胞的浸润、APCs细胞的成熟、调节性T细胞和骨髓诱导抑制细胞的下调，从而改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤效应[5,6]，这一发现也为免疫联合化疗具有更好的疗效奠定了理论基础。不同PD-1／PD-L1单抗在结构、结合位点、亲和力及解离指数等方面的差异，也会影响到治疗效果。值得