本文来源：中华结核和呼吸杂志,,42(5):-.
结核病化疗用药原则为"早期、规律、全程、适量、联合"。非耐多药结核病以异烟肼、利福平和吡嗪酰胺为核心药物联合使用并持续治疗，而耐多药结核病需要选用4~5种一二线抗结核药物治疗。大部分抗结核药物通过肝脏代谢，均有潜在的肝*性和发生药物性肝损伤的危险。
抗结核药物性肝损伤（antituberculosisdrug-inducedliverinjury，ATB-DILI）以急性肝损伤最常见，也可表现为慢性肝损伤，严重的可导致肝衰竭甚至死亡。我国年国家药品不良反应监测年度报告显示：年化学药品严重药物不良反应或事件报告中，最常见的药品类别是抗感染药物，占32.9%。年报告的抗感染药物严重不良反应或事件数量排名前3位的药品类别是头孢菌素类、喹诺酮类和抗结核药物，口服制剂出现严重不良反应或事件排名前5位的是肝胆损害（26.1%）、皮肤及其附件损害（21.9%）、胃肠道损害（10.7%）、全身性损害（8.9%）及代谢和营养障碍（4.5%）。
药物性肝功能衰竭（drug-inducedliverinjuryfailure，DILF）是药物性肝损伤（drug-inducedliver，injury，DILI）最严重的临床类型，预后较差，其生存率低于50%。文献报道，DILF患者中约有19%的患者应用抗结核一线药物治疗，包括喹诺酮类药物在内的抗感染药物占23%。西药所致DILF患者中抗生素药物占56.3%，其中抗结核药物占37.5%。Abbara等对英国某个结核病治疗中心确诊的例活动性结核病患者进行观察，其中例（6.9%）发生DILI，63例（60%）停止抗结核治疗，5例（4.8%）因DILI死亡。国内一项荟萃研究对例结核病患者进行了分析，结果显示，在采用一线抗结核药物治疗过程中例（10.6%）发生DILI，轻度肝损伤例（64.6%），中度肝损伤例（27.0%），重度肝损伤例（8.4%）；例肝损伤患者中治愈例（90.8%），多为轻度及中度；好转例（8.7%），多为重度肝损伤患者；死亡9例（0.5%），均为重度肝损伤患者。肝功能恢复时间为7~90d，平均（37.8±3.1）d。因此，在结核病抗结核治疗过程中可能出现各种不同程度的药物不良反应，其中以ATB-DILI最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果，因此应充分重视ATB-DILI的防治。
一、详细了解患者
现病史及既往史
现病史和既往史是疾病诊断和治疗的基础。现病史是指患者本次疾病的发生、演变、诊疗等方面的详细情况，包括主要症状、伴随症状及诊治经过等。既往史包括患者既往健康状态和曾患疾病（包括各种传染性疾病）、外伤手术、预防注射、输血及过敏等，特别是与目前所患疾病密切相关的，从中及时发现ATB-DILI的危险因素（包括基础疾病和既往发生DILI的情况），预防ATB-DILI的发生和发展。
特别要了解患者既往肝脏或胆道疾病史及嗜酒史、可能导致肝脏损伤的基础疾病如心力衰竭和休克等。上述情况可能增加抗结核药所致ATB-DILI的发生或加重肝损伤，而叠加的ATB-DILI易被误认为仅是原有肝病的发作或加重，也可能因基础肝病而忽视了ATB-DILI，有时可能难以区分。
对于有基础肝脏疾病的结核病患者，应酌情对基础肝脏疾病进行治疗，如抗肝炎病*治疗等，并可根据肝功能情况避免选择肝损伤严重的抗结核药物。
1．伴随症状：
恶心和厌食是DILI的常见症状。首诊的肺结核病患者常以呼吸道症状为主诉，伴有轻度恶心和厌食症状，常被患者及医生忽视，故在询问病史时应注意，这可能是肝脏疾病或药物性肝损伤的先兆。文献报道，例DILI患者中无症状者53例（11.9%），其余患者存在乏力、纳差、*疸、恶心、腹胀、呕吐、发热、皮肤瘙痒、皮疹、关节痛等临床表现，其中以乏力（例，65.2%）最为常见。
2．用药史：
结核病以老年患者为主，并发糖尿病、慢阻肺多病同治的情况较常见。文献报道例DILI患者中，引起药物性肝损伤的药物有几十种，最多为中药（39.4%），其次为抗结核药（11.6%）、抗甲状腺亢进药物（9.7%）、联合用药（6.5%）、抗生素（5.8%）、心血管药物（5.2%）、抗精神病药物（4.5%）、抗肿瘤药物（4.5%）、糖皮质激素（1.9%）、降血糖药（1.9%）及其他（7.8%），其中2例为超剂量服用保健品导致的DILI。因而，临床上应注意抗结核治疗与其他药物是否存在肝*性叠加现象。
3．药物超敏反应对肝脏的损害：
药物超敏综合征（drug-hypersensitivitysyndrome，DIHS），又称为伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹，是一种表现为发热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重性药物不良反应。因患者以迅速出现的皮疹为主，常误诊为药物过敏性皮疹，而忽视了DILI。一项对例进行一线抗结核药物治疗的回顾性队列研究结果显示，15例（1.2%）在治疗期间出现DIHS，其中乙胺丁醇占53.5%，利福平占26.7%，吡嗪酰胺占20.0%，链霉素占13.3%，异烟肼占6.7%。黎燕琼等报道，28例DIHS患者皮疹平均消退时间为8.5d，而肝功能平均恢复时间为20d。因此，临床上出现药物性皮疹时应检查肝肾功能，排除DIHS。其次，要注意药物引起的自身免疫性肝炎（AIH），免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗肝肾微粒体抗体-1型阳性（滴度1∶80）。
二、营养支持
营养不良或低蛋白血症容易引起ATB-DILI，肝脏是人体代谢的中心，一旦发生病变，可引起营养代谢障碍，导致营养不良或低蛋白血症。因此，对于结核病患者合并营养不良和（或）营养风险、有基础肝脏疾病或DILI的患者，应给予营养支持，减少ATB-DILI的发生或发展。营养风险是指与营养有关的因素对患者预后（如感染相关并发症等）发生不利影响的风险，不是指发生营养不良的风险，需用营养风险筛查工具"营养风险筛查"（简称NRS，表1）进行筛查。因而，要根据营养风险筛查和营养评定（部分/全部）结果，为有营养风险（包括存在营养不足）的群体制定营养支持计划。据丁红玲和李勇报道，例肝病住院患者中，例（39.9%）存在营养风险，其中重症肝病占57.6%。有学者对重症肝炎采用营养支持治疗，结果显示营养支持组丙氨酸氨基转移酶、总胆红素明显下降，优于对照组。NRS≥3分的耐多药结核病患者，治疗1个月时对照组和治疗组病灶的吸收率分别为17.9%和42.9%，发生药物不良反应率分别为89.3%和53.6%。因此，对于存在营养风险的结核病患者，应及时给予营养支持，预防ATB-DILI的发生。
表1临床营养风险筛查的评分
评分内容
评分分值
0分
1分
2分
3分
营养状态受损a
BMI≥18.5kg/m2
BMI18.5kg/m2，一般临床状况差
近1~3个月内体重无下降
近3个月内体重下降5%
近2个月体重下降5%
近1个月体重下降5%
近1周内进食量无变化
近1周内进食量减少25%~50%
近1周内进食量减少51%~75%
近1周内进食量减少76%及以上
疾病严重程度
一般恶性肿瘤、髋部骨折、长期血液透析、糖尿病、慢性疾病（如肝硬化、慢性阻塞性肺疾病）
腹部大型手术、脑卒中、重症肺炎、血液恶性肿瘤
颅脑损伤、骨髓移植、重症监护、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ)10分
年龄
18~69岁
70岁及以上
注：每项评分内容的最后得分为该项最高评分分值，临床营养筛查总分（0~7分）=上述3项评分之和；a由经过培训的实施人员询问筛查对象后判断；BMI：体重指数
三、抗结核治疗的全程监测
抗结核药物的疗程长、剂量大，且多为药物联合使用，因此在治疗过程中可发生ATB-DILI，影响治疗的继续进行，导致患者的依从性差、治疗中断或治疗失败，甚至产生耐药。
1．提高患者对ATB-DILI的知晓度：
抗结核治疗过程中，老年人容易出现药物不良反应，也是DILI发生的危险因素。随着年龄的增长，老年患者脂肪组织增多，脂溶性药物分布容积增大，导致药物蓄积；而水溶性药物分布容积减少，血药峰浓度增高。老年人的血浆蛋白浓度随年龄增长而降低，致使游离药物浓度增高。老年人肝脏血流量减少、肝细胞数量减少及肝脏重量减轻，酶合成减少及活性降低，药物代谢速度减慢，半衰期延长。因此在治疗过程中，医务人员应对中老年肺结核患者进行药物不良反应及服药注意事项的宣教，减少重症ATB-DILI的发生。
饮酒对肝脏有一定的影响，特别是长期饮酒可使肝脏产生某些适应性反应。酒精能诱导与药物代谢有关的微粒体酶P，增加*性中间代谢产物的形成。而抗结核药物异烟肼、利福平在肝脏代谢时均需乙酰化转移酶，形成酰胺化合物，彼此之间存在酶的竞争，增加肝*性。利福平是肝微粒体酶诱导剂，可加快异烟肼代谢，增加其*性。故告知有饮酒习惯的患者饮酒可加重肝脏负担，容易发生ATB-DILI。
2．开展对患者治疗期间的全程监测：
由于DILI主要发生在用药后2~8周，并延续整个疗程，因此，在抗结核治疗开始应向患者说明服药期间可能出现ATB-DILI。如出现胃肠道反应时，医院就诊，排除ATB-DILI的可能。许雪飞等对例DILI进行分析，急性DILI的发生时间5d者20例（12.9%），5~90d例（80.6%），90d5例（3.2%）。用药至发病中位时间为13d，约10%的患者出现DILI时无任何症状。因此，应做好全程肝功能监测，早发现、早处理，减少DILF的发生。
综上所述，大部分抗结核药物通过肝脏代谢，均有潜在的肝*性和发生药物性肝损伤的危险，因此，在临床上要充分重视药物性肝损伤的防治。
本文编辑：李文慧
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