免疫检查点抑制剂（CPI）治疗极大改善了转移性恶性黑色素瘤（MMM）的预后，但皮肤相关免疫不良反应（IrAEs）在接受CPIs治疗的MMM患者中很常见且表现多样。由于CPI治疗不良反应存在延迟性，会导致CPI治疗相关的皮肤不良反应难以与偶发性皮肤病区分开来，精确识别CPI治疗相关皮肤不良反应的临床需求很大。另外，虽然低级别的皮肤不良反应通常可控且可以继续进行CPI治疗，但对于可能危及生命的皮肤不良反应还需要积极治疗和妥善护理，如何通过生物标志物精确识别高危皮肤不良反应便显得尤为重要。近期发表在BritishJournalofDermatology杂志（IF=7.0）上的一篇综述“Cutaneousimmune-relatedadverseeventsinpatientswithmelanomatreatedwithcheckpointinhibitors”对接受CPI治疗的MMM相关临床试验、案例等文献进行了回顾，概述了CPI治疗导致MMM患者出现的各种免疫治疗相关皮肤不良反应以及相应的多学科诊疗现状。1概述根据严重程度，可使用不良事件通用术语标准（CTCAE）对免疫治疗相关不良反应进行分级。在所有晚期癌症患者中，最常见的CPI治疗相关不良反应包括皮疹、结肠炎、甲状腺炎、肺炎、关节痛和肝炎。不良反应通常在初次给药后的3-14周内出现，但可能在治疗期间的任何时候发生，甚至在停药后出现。CPI治疗的MMM患者皮肤不良反应临床表现是多样的，包括发炎、皮肤结节和白癜风样褪色等等。在临床试验中，47-68%接受抗CTLA4治疗的患者以及30-40%接受抗PD1/PD-L1治疗的患者会出现任何级别的皮肤不良反应。其中严重（CTCAE3级或4级）皮疹的发生率较低，据报道，接受联合免疫治疗的患者中占比5%，单药治疗的患者中占比3%，而危及生命的皮肤不良反应，如中*性表皮坏死松解是比较罕见的。在这篇综述中，作者总结了接受CPIs治疗MMM患者的皮肤不良反应，具体情况如下。2CPI治疗转移性恶性黑色素瘤患者的皮肤相关不良事件有证据表明，除了在所有肿瘤中发现的免疫治疗相关不良反应外，黑色素瘤还存在一些特殊的皮肤不良反应。Hofmann等人报告了例接受抗PD1治疗的黑色素瘤患者，43例出现皮肤不良反应（8.7%）。其中19例患者出现“皮疹”和湿疹（3.8%），13例白癜风（2.6%），脱发7例（1.4%），苔藓样皮肤反应4例（0.8%）。只有三种皮肤不良反应确定为CTCAE3级，即苔藓样皮肤反应、红苔藓粘膜和Sweet综合征。所有这些不良反应都导致了治疗的暂停。Bottlander等人最近报告了例抗PD1单药治疗的黑色素瘤患者，其皮肤不良反应发生率为49%（92/）。其中18例“皮疹”，16例白癜风，5例孤立性瘙痒，4例干燥病，3例结节病，2例银屑病，2例格罗弗病，2例血管炎，1例皮肌炎。只有5种不良反应被分级为严重不良反应，均导致治疗中断，其中一种不良反应（先前银屑病的恶化）是致命的。以上这些数据提示我们对黑色素瘤患者接受CPI治疗出现的皮肤不良反应需重视。这些研究中报告的免疫相关皮肤不良反应发生率存在差异，可能和回顾性研究相关的报告偏差、CTCAE阈值不同以及不同治疗中心评估皮肤不良反应的能力不同等因素有关。下面作者将几种常见的MMM患者免疫治疗相关皮肤不良反应做了进一步阐述。炎症性皮疹Coleman等人使用“炎症性皮疹”一词来描述苔藓样、湿疹性银屑病样反应和斑丘疹性药疹，这些是接受CPI治疗黑色素瘤患者的常见不良反应。药物相关性斑丘疹一项早期研究对9名患者进行了抗CTLA4治疗，研究中出现的药物相关性斑丘疹（MPE）反应与典型的抗生素药疹相似。与药物相关的MPE多发于躯干，而面部、手掌和脚底受影响较小。苔藓样反应在CPI治疗的黑色素瘤中，苔藓样反应可表现为紫罗兰色或红斑性丘疹/斑块，并伴有瘙痒。掌跖、粘膜和指甲受累已有报道。患者偶尔仅表现为粘膜病变。当表现为非典型特征时，可能会出现误诊，因此Hwang等人强调活检数据在苔藓样反应临床诊断上的价值。在显微镜下，苔藓样反应表现为，沿皮肤真皮表皮交界处可见CD4/CD8混合阳性或主要为CD4阳性的带状密集淋巴细胞浸润，伴有角化过度和颗粒层增厚。不典型的组织学特征如角化不全也可以看到。湿疹反应湿疹反应可以表现为典型的瘙痒、不明确斑块或盘状湿疹斑块，其中一些患者有特应性病史（易患过敏性疾病的体质），而Bottlander等人认为特应性是皮肤不良反应的危险因素之一。湿疹反应主要分布在躯干和四肢，但面部、头皮、腋窝和生殖器区域也可能受累。Hwang等人表明，抗PD1治疗的MMM患者中多达25%的患者在治疗10个月后出现湿疹，且治疗时间越长，风险越高。此外，在一部分患者中会同时出现湿疹和苔藓样反应。银屑病样反应银屑病样反应可能是新发的，也可能是先前存在的银屑病发作。在抗PD1治疗的患者中，银屑病发作的平均时间为50天，而先前存在银屑病的患者往往在此之前发作。局部的伸肌部位出现粉红色丘疹和银色鳞片是最常见的表现，罕见的反转型银屑病或掌跖脓疱病也可见到。瘙痒瘙痒是最常见的皮肤炎症之一。瘙痒通常与上述一种炎症爆发有关，但也有孤立发生的情况。14-21%接受抗PD1治疗的患者和25-36%接受抗CTLA4治疗的患者会出现瘙痒，在接受联合治疗（33-47%）的患者中，瘙痒更常见。而瘙痒会对MMM患者生活质量产生较大影响。皮肤结节病皮肤结节病或结节样肉芽肿反应可表现为皮下红色丘疹或结节性病变，分布于手臂和皮肤褶皱部位。抗CTLA4治疗的MMM患者比其他肿瘤患者更常见，在一些MMM患者中，这可能是疾病响应的一个指标。病变为环形或合并成片状，组织学上可以看到非干酪性上皮样肉芽肿，而结节性红斑也可能是免疫治疗导致的结节病。除了皮肤，其他器官也可能会受累，因为有报道皮肤结节病合并双侧前葡萄膜炎，同时血清血管紧张素转化酶水平升高的案例。患者也可能出现肺部受累（如纵隔淋巴结病或炎症性肺病），在临床上这很难与MMM的疾病进展相区别。白癜风样褪色皮疹白癜风样褪色皮疹（VLDR）一般出现在CPI治疗开始后数月，偶尔出现在治疗结束后。在黑色素瘤患者发生VLDR比例约为10%，而在其他肿瘤如肺癌中则较为少见。VLDR的基本形成过程包括褪色、开始形成界限清晰的斑以及合并成斑块（图a）。VLDR主要分布在面部、颈部、上身和上肢。局部斑块可能会累及疤痕或皮肤转移病灶。虽然VLDR一般无症状，但瘙痒或非特异性斑丘疹会先于VLDR出现。VLDR典型的组织学特征包括真皮-表皮交界处缺乏表皮黑素细胞和CXCR3过度表达、γ-干扰素和肿瘤坏死因子升高的CD8T细胞浸润。VLDR可能是由于健康黑色素细胞和黑色素瘤肿瘤细胞之间的共有抗原（如MART-1、GP、酪氨酸酶相关蛋白1和2或酪氨酸酶）的交叉反应引起的。黑色素细胞痣的消退是公认的特征，患者还可能发展成睫毛白发症(图b)。有案例报道1例转移性黑色素瘤患者经pembrolizumab治疗后出现了太阳皮疹、脂溢性角化病和黑色素细胞痣的色素减退以及广泛的体毛白发症。VLDR与CPI疗效较好相关。停止CPI治疗后，皮肤色素褪色持续存在，而有病例报告表明，色素的恢复与肿瘤复发有关。在一项重要的回顾性研究中，Nakamura等人描述了发生VLDR的转移性黑色素瘤患者PFS和OS的改善。类似地，Hua等人的研究证实在出现完全或部分疾病缓解的患者中，白癜风的发病率较高。最近Bottlander等人证明，PFS和OS的改善与MMM中任何类型的皮肤不良反应存在相关性。Teraoka等人也证明，在出现皮疹的非小细胞肺癌患者中，PFS得到改善，这表明未来的研究可能会发现更多和预后有关的皮肤不良反应。严重或危及生命的皮肤反应CTCAE标准将3级皮疹描述为伴有中度或重度症状的影响超过30%体表面积的皮疹。这些不良反应可能导致CPI治疗的停止。该级别皮肤不良反应包括皮肌炎、大疱性类天疱疮、皮肤血管炎、Stevens–Johnson综合征（SJS）和中*性表皮坏死松解症（TEN）。已有单独使用抗PD1或与抗CTLA4联合使用导致TEN的病例报道，但比较罕见。TEN在糜烂出现之前会随着时间而不断发展，如果免疫抑制治疗无效，则可能会致命。一个病例报告描述了从麻疹样疹到TEN的缓慢演变，历时3个月，最终导致患者死亡。在本病例和Nayar等人报告的病例中，最初的活检提示为界面性皮炎，后来发展为组织坏死和表皮脱落。与这些皮肤不良反应相关的屏障功能丧失导致的脱水风险可由影响其他器官系统的免疫治疗不良反应而加重，如结肠炎或垂体炎。因此，需要仔细评估因CPI治疗引起的皮疹。其他皮肤不良反应其他CPI治疗引起的皮肤IrAEs发生频率较低，具体临床表现和对应药物见表1。表1接受CPI治疗的黑色素瘤患者较少发生的皮肤免疫相关不良事件（IRAE）的主要特征总结3晚期转移性黑色素瘤皮肤免疫相关不良反应的多学科治疗在接受CPI治疗的患者中，由于IrAE导致的住院率较高。最近的一个临床多中心报告显示名患者的入院率为42%。然而皮肤不良反应导致的住院率还不清楚，但这些数据对于接受CPI治疗的患者获得更好的皮肤科医疗服务具有重要意义。理想的情况是，对于每一个新患者，都需要进行多学科评估，包括皮肤活检和针对相关皮肤病的治疗。一些免疫治疗不良反应实用指南已经被提出并建议用于临床实践，其中包括停止CPI治疗的适应症和建议的治疗策略、使用局部皮质类固醇和抗组胺治疗等等。对于严重的不良反应，除了停止CPI治疗外，还需要全身类固醇治疗，直到症状改善。在出现严重不良反应的情况下，应通过多学科小组（MDT）评估风险和利益，决定是否重新启动CPI治疗，因为严重皮肤不良反应有复发的风险。4展望总之，在MMM患者中因CPI治疗引起的皮肤不良反应种类很多，包括皮肤科医生在内的MDT团队可能会更好地对接受CPI治疗的患者进行免疫治疗不良反应评估和诊疗。皮肤科医生还可以细化皮肤不良反应的特征，并探寻预测性生物标志物。另外，机器学习在识别免疫治疗相关严重不良反应的高危人群方面已经显示出希望。重要的是，选出的皮肤不良反应也可能有预测预后的作用。有趣的是，利用单细胞方法进行全面免疫细胞分析，能够更好地评估CPI对免疫系统的影响，进而可能更深入地了解皮肤不良反应的发病机制，这可能是未来皮肤不良反应研究的另一个重要方向。
参考文献：
GaultA,AndersonAE,PlummerR,StewartC,PrattAG,RajanN.Cutaneousimmune-relatedadverseeventsinpatientswithmelanomatreatedwithcheckpointinhibitors.BrJDermatol.Jan4.doi:10./bjd..
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