7.临床层面的药物不良反应
常见的临床情形上述案例概述了如何在临床实践中有效地管理潜在的严重ADR，以及如何预防危及生命的后果，但在日常工作中，还有许多其他案例表明，对患者的管理并不明确。在方框7.1中，我们描述了某个常见的临床病例清醒，涉及某名担心他汀类药物副作用的患者的管理。本案例揭示了在现实临床实践中识别和管理ADR的一些复杂性。肌肉酸痛和记忆力减退都是老年患者的常见症状，可能还有其他因素（如增加体力活动）导致新症状的出现。新症状也可能代表新发疾病（如风湿性多肌痛或多发性肌炎），而不是ADR。体检和血液测试有助于医生排除或确认某些情况，但从病史中可以看出，通常没有针对特定症状或ADR的特定血液测试。即便有，结果可能也模棱两可，而不是给出准确的诊断。在本例中，阳性的去激发和再激发表明患者的肌肉症状可能是由第一种他汀类药物引起的，但在实践中，获得此类证据并不总是容易的——例如，如果患者不愿意重新开始服用导致其出现不适症状的药物。最后，在方框7.1中的案例中，改用另一种他汀类药物有助于改善患者的肌肉症状（虽然理论上肌痛是他汀类药物的一种类别效应，但实际上许多患者发现他们在使用同一类别的另一种药物时不会出现症状），但并不能像原来的药物那样有效控制血脂。这表明，在现实生活中，往往必须达成妥协立场。表格7.1病例史X女士是一名61岁的女性，她去看她的全科医生，查看她的他汀类药物处方。一年前，她被邀请与执业护士一起进行心血管风险评估，结果发现患有高脂血症（血液中脂肪含量过高），这使她的心血管风险评分升高。她被建议改变饮食，但这些并没有显著改变她血液中的胆固醇比率，因此X女士开始服用他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）。在药物评估中，X女士向她的家庭医生提到，她在网上读到了关于他汀类药物导致的“肌肉问题”和记忆丧失的文章。她觉得自己的记忆力在过去的一年里恶化了，她经历了更多的全身疼痛。X太太问她的家庭医生这些症状是否是由他汀类药物引起的。在进一步的讨论中，她还报告说，她最近退休了，正在重新装修她的房子，并且在花园里更加活跃。她的家庭医生检查她是否服用了任何其他伴随药物，包括草药治疗和非处方药。全科医生对X女士进行了检查，没有发现肌肉压痛或无力的迹象。血液检测包括肌酸激酶（肌肉破裂的酶标志物）和血清胆固醇。几天后，X女士被告知，她的测试表明，在目前剂量的他汀类药物下，她的胆固醇水平得到了良好的控制。不过她的肌酸激酶略有升高，但这并不足以表明横纹肌溶解症（肌肉破裂）或肌炎（肌肉炎症）。X女士仍然担心自己的症状，因此同意停止服用他汀类药物2周（去激发），以观察症状是否改善，然后以相同剂量重新开始用药（再次激发）。停止他汀类药物后，X女士注意到她的肌肉疼痛明显改善，但记忆力没有改变。重新开始服药后，她的肌肉疼痛恢复（阳性再激发），因此她的全科医生建议尝试低剂量。X女士减少了剂量，但仍有肌肉症状，经过进一步讨论，她的医生建议她换成另一种他汀类药物。她能耐受这种药物，没有肌肉副作用，但她的血脂控制不如第一种他汀类药物好。X女士不愿意尝试更高剂量的新型他汀类药物，因此同意她将继续使用该剂量，并接受控制不那么严格的高脂血症风险。其他常见的临床情况则不那么复杂——例如，出现药疹的患者，通过明确病史和临床检查很容易识别。皮肤ADR是向监管机构报告的最常见的一种不良反应，分为以下几组：●红斑（红肿）、斑丘疹（扁平和凸起的红肿）或发疹（斑点状红肿）●荨麻疹（有时称为风疹）●血管性水肿（面部、嘴唇、口腔和上呼吸道肿胀）●光敏性（皮肤对阳光的反应）●紫癜（皮肤下瘀伤或出血）●固定药疹（同一部位复发）●大疱（起泡）情况（如大疱性类天疱疮或表皮下起泡）●广泛性皮肤反应（如Stevens–Johnson综合征（SJS）；中*性表皮坏死松解症（TEN））。大多数皮肤不良反应并不严重，停药和对症治疗后即可解决，但有些需要专家进行活体组织检查。然而，一些皮肤反应非常严重——例如SJS或TEN（图7.1）——可能会影响整个身体。这些反应会危及生命，需要密集治疗，但有时仍然会致命。图7.1中*性表皮坏死松解症（TEN）患者的照片。重要患者群体尽管重要的是要记住，任何患者在任何时候都可能出现任何药物的不良反应（并非所有不良反应都发生在治疗的头几天或几周），但有些患者不良反应的风险更高：●女性–在每个年龄组中，女性服用的药物都比男性多（包括避孕产品、草药和OTC药物），并且可能会以不同的方式代谢药物，经历更多的ADR。在英国，年，收到了女性（56%）比男性（39%）更多自发的ADR报告，剩余案例（5%）性别不明确。●老年患者–与年轻患者相比，老年患者处方的药物更多，服药时间更长，有更多的既往疾病（包括肝功能和肾功能恶化），从而有更多的机会出现不良反应和药物相互作用。英国最近的数据显示，每年自发ADR报告最多的年龄段为61-70岁（请注意，这些是报告的绝对数量，而不是ADR的频率）。●患有慢性（长期）疾病的患者–例如患有糖尿病、自身免疫性疾病、癫痫、关节炎或其他关节疾病、精神分裂症和其他慢性精神病、高血压、心脏病和慢性肺病的患者。这些患者可能正在长期服用药物，还可能正在同时服用几种药物，而且他们的病情也可能使他们更容易发生ADR。●遗传或其他易感性因素影响药物代谢的患者–例如，葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶缺乏症（一种X连锁隐性酶缺乏症，影响全球约4亿人），它改变了包括抗生素和抗疟药在内的几种药物的代谢。除上述群体外，还应仔细考虑以下特殊人群的药物暴露情况。孕妇几乎所有的药物都可以通过胎盘，导致胎儿暴露，因此重要的是临床医生和女性患者要考虑这种风险，特别是因为许多怀孕是计划外的。然而，同样重要的是要记住，有些女性在怀孕期间需要药物，例如患有癫痫或其他慢性疾病的女性。怀孕期间药物的获益-风险评估可能相当复杂，建议参考专业的信息来源（见第10章）。母乳喂养婴儿和新生儿婴儿可能通过母乳接触到药物，临床医生记录母亲用药史很重要，包括草药、非处方药和酒精。新生儿由于其不成熟的代谢系统，可能会面临更大的ADR风险，而药物剂量的调整对于婴儿和新生儿来说至关重要，尤其是对于早产儿。儿童虽然在儿科人群中获得许可使用的药物数量一直在增加，但临床医生可能仍有必要为“非标签”儿童患者开药（即在药物营销适应症之外）。18岁以下的患者往往缺乏数据，至于新生儿，可能需要进行剂量调整。年轻人也可能有发生特定ADR的风险（例如，服用阿司匹林的Reye综合征）。在临床实践中提高患者安全本章开始时，我们将药物警戒作为患者安全的重中之重，尤其是因为ADR无论是医院环境中都是临床实践中最常见的安全事件。患者的安全是所有药物警戒工作的最终目标，在日常临床实践中，可以采取几个步骤来改善这一结果。更好的处方为了减轻ADR的临床负担，处方医师在开具处方单之前，应该与患者讨论四个重要问题：1)真的需要这种药吗？可能有一些非药物的替代品应该首先尝试以下——例如，在开减肥药之前，可以先尝试改变饮食和锻炼健身。2)这种药适合这个患者以及他/她的情况吗？例如，抗抑郁药物通常不是治疗悲伤的合适方法。3)这种药能多有效？患者通常不太了解大多数药物并非%有效——许多产品仅对约50%的患者有效。这是临床环境中获益-风险讨论的一个重要考虑因素。4)这种药有多安全？与该药物相关的最常见和最严重的不良反应是什么？患者是否属于高危人群或特殊人群，是否需要额外考虑？大多数人知道所有药物都有一些副作用，但可能不知道其中一些可能会危及生命。避免用药错误在所有的临床环境中，都可以采取一些措施来减少用药错误，用药错误被定义为“治疗过程中的失败，导致或可能导致对患者的伤害”，包括不同类型的错误，例如处方错误的药物或给予错误的剂量。预防措施可能涉及多学科团队中的若干个不同成员，例如医生、护士和药剂师，每个人在开药和配药过程中要进行检查。在许多国家，预防药物错误现在是药物警戒工作的一部分，不良事件应报告给国家系统。重要的一点是，通过规范的临床工作质量，这些不良事件应该是完全可以预防的。使用现行指南对于许多药物或疾病（如根据风湿性疾病情况调整用药的抗类风湿药物），临床医生可以使用相关指导文件、检查表格和治疗/监测规范。这些文件由国际、国内或更多地由地方当局起草。使用和遵守此类指南有可能减少ADR和/或及早发现ADR，以减少长期服用药物对患者的伤害。药物评估对于长期服用药物的患者，临床医生——最好是与药剂师和患者医疗团队的其他成员合作——定期进行药物检查将有所助益。这对老年人或其他ADR高危人群尤为重要。为出现新问题的老年患者开额外的药物，而不考虑是否可以停止任何其他药物是相当常见的。定期药物检查，包括患者及其护理人员，对改善患者安全和生活质量具有很大潜力。良好的沟通与药物警戒工作的所有其他领域一样（见第4章），良好的沟通在临床环境中至关重要。认为患者的角度进行清晰地阐述和讨论，是临床沟通的核心。使用图表和图片可以用非专业语言帮助解释药物的风险。还有许多有用的资源可以在会诊后为患者提供支持，尤其是所用产品（药品）的患者信息宣传单（PIL），在配药时应提供给患者。在大多数国家，产品的PIL（欧盟称为包装传单，美国称为包装插页，其他一些地区称为说明书）作为监管流程的一部分要进行评估，以检查其在准确描述ADR和其他安全信息方面是否符合上市许可的产品信息，对患者及其护理人员来说，它也是触手可及且简便实用。有许多其他针对特定患者群体或特定药物的传单和在线资源，但应该注意的是，并非所有的传单和在线资源都是完全准确的（大多数在线网站不受专家审查或监管），有些网站可能是针对特定产品的促销（夸大疗效或者隐瞒副作用）。警惕性演习鼓励临床医生对评估可能与患者所用药物有关的临床事件产生高度怀疑。一些医生一直在为他们开具的药物辩护，不愿意承认（无意中）这些产品伤害了患者。在一些国家，ADR报告率被认为是因为这个原因（也许还有其他原因，比如害怕诉讼）才较低的。从长远来看，这种观点不会改善临床实践和患者安全。在大多数国家，向国家当局报告ADR的口号是“如果有疑问，报告它”，因为没有报告，新的安全性征兆将无法识别，临床实践将无法改善，改善患者安全的最终目标也就无法实现。结论处方开药是日常医疗实践中常见的干预措施，ADR也是常见的临床事件，二者都给卫生系统带来了巨大的负担。在本章中，我们试图通过一些重要且常见的不良反应的案例，简要介绍药物警戒在临床方面的一些内容。了解药物在现实生活中的处方、服用和监控方式，将有助于我们改善药物警戒工作，最终目的是提高患者的安全性。Pioneer园艺感谢您的热心赞助。