BSACI指南：青霉素以及其他β-内酰胺类药物过敏的管理
年2月，英国变态反应与临床免疫学会(BSACI,BritishSocietyforAllergyClinicalImmunology)发布了青霉素以及其他β-内酰胺类药物过敏的管理指南（Managementofallergytopenicillinsandotherbeta-lactams）.该指南发表在ClinExpAllergy.Feb;45(2):-27.本文将对部分关键内容进行摘译与编辑，以供参考。
实施概要：
l本指南主要阐述β-内酰胺类诱导的速发型变态反应(immediateallergicreaction)和迟发型变态反应(non-immediate/delayedallergicreaction)。
l在欧洲，药物相关的过敏反应导致的死亡病例中，20%以上由青霉素类诱导；而在美国，该比例高达75%以上。（C）
l反复给药比单疗程长期给药更敏感。（C）
l过敏反应的发生与β-内酰胺类化学结构有关。（B）
l青霉素类过敏反应中，如由IgE介导的速发型过敏反应，首先进行皮肤点刺试验（skinpricktesting），结果若为阴性，进行皮内试验（intradermalskintest）。（B）
l皮肤点刺和皮内试验的延迟反应常用于检测T细胞介导（迟发型）的β内酰胺类过敏反应。(C)
l皮试结果不能反应IgG,IgM和免疫复合物介导的过敏反应。（B）
l对IgE介导的青霉素类速发型过敏反应的诊断，皮试要优于免疫分析法。(C)
l有严重皮肤反应的患者如Stevens-Johnson综合征/中*性表皮坏死松懈症（SJS/TEN）,伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS),急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)等，皮肤斑贴试验（patchtest）更安全和有效；而皮内试验仅能用于对风险进行完全评估的少数患者身上。(D)
l如患者虽具有家族过敏史，但个人对青霉素类无过敏史，无需进行观察。(D)
l皮试应采用商业化的青霉素类主要抗原决定簇和次要决定簇，青霉素G，阿莫西林和所需使用的β-内酰胺类。(B)
lIgE反应直接与β-内酰胺环和/或者分子侧链有关。侧链分子的免疫识别主要与头孢菌素和阿莫西林相关。(C)
l青霉素类皮试阴性结果的预测值要比我们以前所认为的低。因此，如果皮试结果为阴性，需要进行对照激发试验。(B)
l青霉素类皮试阳性结果的预测值为50%左右。(B)
l如果患者绝对需要某一β-内酰胺类抗生素，而皮试结果为阳性时，可进行脱敏治疗。（B）
l如果患者氨基青霉素皮试阳性，但青霉素抗原决定簇阴性，此时患者极有可能对氨基青霉素侧链敏感。(B)在这种情况下，需采用苄基和甲氧基青霉素进行皮试，以确定患者是否为选择性青霉素过敏。(D)
l如果患者需要某一头孢菌素，但有青霉素过敏史，且皮试结果阳性，该患者需对具有不同侧链的头孢菌素进行皮试，如果为阴性，进行激发试验排除过敏可能性。(D)
l如果患者需要某一青霉素，但有头孢菌素过敏史，需进行青霉素皮试，如果结果为阴性，进行激发试验排除过敏可能性；如果结果为阳性，避免使用该青霉素或进行脱敏治疗。(B)
l如果患者需要某一头孢菌素，但有该药物过敏史，需对青霉素和所需头孢菌素进行皮试，以确定患者是对β-内酰胺环过敏还是对侧链过敏。(B)接下来需要进行激发试验排除过敏可能性；如果过敏，进行脱敏治疗。(D)
图1β-内酰胺类结构特点
1.β-内酰胺类交叉过敏反应
β-内酰胺类的交叉过敏反应不仅与β-内酰胺环有关，最重要的还是与他们侧链的同源性相关。表1和表2为β-内酰胺类侧链关系的详细列表。
1.1单环β-内酰胺类的交叉过敏反应
氨曲南为单环结构，其免疫原性要小于青霉素和头孢菌素类。病人即使有β-内酰胺类速发和迟发型过敏史，甚至对氨曲南产生了特异性的IgE抗体，病人依然能对氨曲南耐受。尽管如此，有一例报道显示青霉素和氨曲南可发生交叉过敏反应，该病人在青霉素过敏反应发生后，继续给予氨曲南，立即发生了全身过敏反应。氨曲南与头孢他啶的交叉过敏反应是因为侧链的同源性，但是其交叉过敏反应发生率低。总之，虽然氨曲南与头孢他啶有交叉过敏反应的可能性，但是发生过β-内酰胺类过敏反应的病人一般对氨曲南耐受。
1.2碳青霉烯类交叉过敏反应
根据碳青霉烯的结构特点，碳青霉烯类与青霉素类极易发生交叉过敏发生。早期研究报道，青霉素皮试阳性和有青霉素过敏史的病人中，50%以上亚胺培南皮试反应阳性。但是，最近的回顾性研究发现碳青霉烯与青霉素的交叉过敏反应发生率仅为9.2~11%，而无青霉素过敏史的患者碳青霉烯过敏发生率为2.7~3.9%。亚胺培南与美罗培南的过敏反应率无差异。尽管尚未验证以上实验数据的可靠性，但是碳青霉烯与青霉素的交叉过敏反应发生率要低于最初的报道，也低于碳青霉烯皮试所显示的数据。
1.3头孢菌素与青霉素类的交叉过敏反应：青霉素类过敏患者对头孢菌素的敏感性分析
因头孢菌素与青霉素类的降解途径不同，因此两类β-内酰胺类的交叉过敏反应相关性要比以前所认为的少。其原因如下：（1）两类药物的交叉过敏反应证据大多数来自于回顾性研究，而其中的一些报道的人群范围小，且结果仅仅基于皮试结果或者临床病史。因为皮试阳性预测值尚未确定，因此基于皮试结果的结论高估了交叉过敏反应发生率。（2）此外，第一代头孢菌素在最初开始生产前，会有痕量的青霉素。因此，有证据显示对青霉素过敏的患者，在使用头孢菌素时会发生比之前更严重的过敏反应。青霉素与第一代和早期生产（以前）的第二代头孢菌素的交叉过敏反应发生率高达10%，而青霉素过敏患者仅有2~3%对第三代头孢菌素过敏。
在对41名青霉素过敏患者的交叉过敏试验研究中发现，患者对三种头孢菌素均耐受（第一代头孢唑林；第二代头孢呋辛；第三代头孢曲松），而这三种头孢菌素与青霉素类有完全不同的侧链结构。
因此，头孢菌素与青霉素类的交叉过敏反应主要原因为侧链同源性，而非β-内酰胺环。氨苄青霉素/阿莫西林过敏患者，对头孢羟氨苄，头孢拉定，头孢克洛，头孢氨苄具有严重的交叉过敏反应。阿莫西林与头孢羟氨苄的交叉过敏反应发生率高达38%。在一项回顾性的研究中，名青霉素过敏患者中，10.9%(14/)至少一种头孢菌素皮试结果阳性，其中64%(9/14)对与青霉素具有相同侧链的头孢孟多、头孢噻吩过敏，也有36%(5/14)对不同侧链的头孢菌素过敏。因此，青霉素与头孢菌素的交叉过敏反应除了侧链结构同源性外，尚有其他未知因素。
青霉素类与头孢菌素迟发型交叉过敏反应较少见，这种反应比IgE介导的反应持续时间长。尽管β-内酰胺环与侧链能被T细胞识别，但是氨基-苄基侧链在T细胞识别中占有更重要地位。对71名迟发过敏反应的病人研究中发现，68对氨基青霉素皮试阳性，但69/71能够耐受无氨基-苄基侧链的头孢菌素如头孢泊肟、头孢克肟，另外两名发生了皮疹。
总之，尽管青霉素类与头孢菌素分子的相同表位影响了交叉过敏反应的发生，但侧链同源性是其最主要的因素。
1.4头孢菌素与青霉素类的交叉过敏反应：头孢菌素过敏患者对青霉素的敏感性分析
在一项对98名对头孢菌素过敏患者的回顾性研究中发现，2%青霉素皮试阳性，3%氨曲南阳性，2%亚胺培南阳性，1%美罗培南阳性。头孢菌素中最常引起过敏反应的药物为头孢曲松，头孢他啶，头孢克洛，头孢噻肟。与青霉素具有相同或相似侧链的头孢菌素，交叉过敏反应可增加至三倍(55.5%vs.18.7%)。
1.5头孢菌素类交叉过敏反应
即使在无青霉素过敏史的患者中，头孢菌素能够导致1~3%患者发生免疫反应。
头孢菌素的速发型过敏反应表现为两种形式：一部分病人仅对头孢菌素决定簇反应，另一部分病人与青霉素交叉过敏。头孢菌素之间的交叉过敏反应主要与R1侧链（C7）和R2侧链（C3）有关，而非β-内酰胺环。
如下标所示，头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定具有相同的R2侧链，头孢曲松、头孢克肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢泊肟具有相同和相似的R1侧链。侧链结构与抗菌分类不相关。
因此，如果某一病人对某一特定的头孢菌素过敏，需对与该药物具有不同侧链的药物进行皮试，如为阴性，则具有不同侧链的头孢菌素可用。
表1a具有相同侧链的头孢菌素（C7位），b具有相同侧链的青霉素（C6位）与头孢菌素（C7位）
a
头孢克洛
头孢羟氨苄
头孢氨苄
头孢克肟
头孢噻肟
头孢泊肟
头孢拉啶
头孢他啶
头孢曲松
头孢呋辛
头孢克洛
相似
相同
△
△
△
相同
△
△
△
头孢羟氨苄
相似
相似
△
△
△
相似
△
△
△
头孢氨苄
相同
相似
△
△
△
相同
△
△
△
头孢克肟
△
△
△
相似
相似
△
相似
相似
△
头孢噻肟
△
△
△
相似
相同
△
相似
相同
△
头孢泊肟
△
△
△
相似
相同
△
相似
相同
△
头孢拉啶
相同
相似
相同
△
△
△
△
△
△
头孢他啶
△
△
△
相似
相似
相似
△
相似
△
头孢曲松
△
△
△
相似
相同
相同
△
相似
△
头孢呋辛
△
△
△
△
△
△
△
△
△
b
青霉素G
氨苄西林
阿莫西林
氨曲南
头孢克洛
相似
相同
相似
△
头孢羟氨苄
相似
相似
相同
△
头孢氨苄
相似
相同
相似
△
头孢克肟
△
△
△
相似
头孢噻肟
△
△
△
相似
头孢泊肟
△
△
△
相似
头孢拉啶
相似
相同
相似
△
头孢他啶
△
△
△
相同
头孢曲松
△
△
△
相似
头孢呋辛
△
△
△
△
表2（a）具有相同侧链的头孢菌素（C3位），（b）具有相同侧链的青霉素（C3位）与头孢菌素
a
头孢克洛
头孢羟氨苄
头孢氨苄
头孢克肟
头孢噻肟
头孢泊肟
头孢拉啶
头孢他啶
头孢曲松
头孢呋辛
头孢克洛
△
△
△
△
△
△
△
△
△
头孢羟氨苄
△
相同
△
△
△
相同
△
△
△
头孢氨苄
△
相同
△
△
△
相同
△
△
△
头孢克肟
△
△
△
△
△
△
△
△
△
头孢噻肟
△
△
△
△
△
△
△
△
相似
头孢泊肟
△
△
△
△
△
△
△
△
△
头孢拉啶
△
相同
相同
△
△
△
△
△
△
头孢他啶
△
△
△
△
△
△
△
△
△
头孢曲松
△
△
△
△
△
△
△
△
△
头孢呋辛
△
△
△
△
相似
△
△
△
△
b
青霉素G
氨苄西林
阿莫西林
氨曲南
头孢克洛
△
△
△
n/a
头孢羟氨苄
△
△
△
n/a
头孢氨苄
△
△
△
n/a
头孢克肟
△
△
△
n/a
头孢噻肟
△
△
△
n/a
头孢泊肟
△
△
△
n/a
头孢拉啶
△
△
△
n/a
头孢他啶
△
△
△
n/a
头孢曲松
△
△
△
n/a
头孢呋辛
△
△
△
n/a
青霉素
相同
相同
n/a
氨苄西林
相同
相同
n/a
阿莫西林
相同
相同
n/a
2β-内酰胺类使用与过敏试验
2.1有1型超敏反应史患者需青霉素类
对PPL/MDM（淋巴细胞转化试验/次要决定簇混合物）皮试阳性患者，应避免使用青霉素类。(B)但是在某些案例中，如果患者阿莫西林/氨苄西林皮试阴性，患者可口服氨基青霉素。(D)
如果皮试或者激发试验阳性，同时无其他替代的β-内酰胺类，可考虑药物脱敏治疗。(B)
如果PPL/MDM/苄基青霉素/阿莫西林/氨苄西林皮试阴性，患者需对原过敏药物进行口服激发试验。
对PPL/MDM和青霉素G皮试结果阴性，但是对某一特定β-内酰胺类阳性，过敏可能与侧链有关，应考虑青霉素V的口服激发试验。
2.2有青霉素过敏史但需头孢菌素
如果患者有青霉素过敏史，但需要某一特定的头孢菌素，需对青霉素和该头孢菌素进行皮试。对某一特定头孢菌素的皮试和口服激发试验结果不能推广所有头孢菌素，对于确定的青霉素过敏患者需对每一种头孢菌素分别评估。
如果青霉素和头孢菌素皮试阴性，需对原过敏青霉素进行激发试验。如果激发试验阴性，β-内酰胺类可用；如果阳性，需对头孢菌素进行激发试验。
如果青霉素皮试阳性，但对所需头孢菌素阴性，需进行头孢菌素激发试验。
如果患者有青霉素过敏史，但随后可对某一头孢菌素耐受，则不需进行皮试。
如果患者青霉素皮试阴性，头孢菌素皮试阳性，则病人需对以前过敏的青霉素进行激发试验，如结果阳性，采用具有不同侧链的另一头孢菌素进行皮试和激发试验。
2.3有头孢菌素过敏史需青霉素类
如果患者有头孢菌素过敏史，需青霉素类治疗，需进行PPL,MDM,青霉素G,阿莫西林和有过敏史的头孢菌素的皮试。如果皮试结果阴性，且头孢菌素激发试验阴性，可排除对β-内酰胺环的过敏。如果头孢菌素的皮试或者激发试验阳性，对所需青霉素进行激发试验。如果上述任何一个青霉素的测试结果阳性，避免使用青霉素或进行脱敏治疗。
如果对皮试结果对青霉素的选择性阳性反应，对具有阴性反应的青霉素进行激发试验。
2.4有头孢菌素过敏史需头孢菌素类
对青霉素决定簇，青霉素G,氨基青霉素，原过敏反应的头孢菌素以及所需头孢菌素进行皮试。
如果青霉素皮试阳性，采用不同侧链的头孢菌素的进行皮试，如果阴性，进行口服激发试验。
青霉素皮试阴性，头孢菌素皮试阳性，表明存在侧链特异性的IgE抗体。需采用具有不同侧链的另一头孢菌素进行皮试和激发试验，或者进行脱敏治疗。
附表1推荐等级
推荐等级
证据类型
A
至少一项meta分析、系统评价，或者等级为1++的RCT，且直接适用于目标人群；或大量1+等级研究结果一致，且直接适用于目标人群
B
大量2++等级研究结果一致，且直接适用于目标人群；或由等级为1++或1+研究类推证据
C
大量2+等级研究结果一致，且直接适用于目标人群；或由等级为2++研究类推证据
D
证据等级为3或4级；或由2+级别研究类推证据
E
基于指南编写专家的临床经验得到的推荐意见
附表2指南所采用的循证医学证据等级评价标准
证据等级
证据类型
1++
高质量meta分析或RCT的系统综述，或者几乎无偏倚的RCT
1+
设计良好的meta分析或RCT的系统综述；或者有较小偏倚的RCT
1-
meta分析或RCT的系统综述；或者有较大可能存在偏倚的RCT
2++
对病例对照和队列研究的高质量系统综述；高质量的病例对照或队列研究，几乎无偏倚，以及证据与结论因果关系明确
2+
设计良好的病例对照或队列研究，存在较小偏倚，以及证据与结论可能存在因果关系
2-
病例对照或队列研究，但可能存在偏倚，且证据与结论因果关系不明确
3
非分析性研究，如病例报告或者病例研究
4
专家意见
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